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迷思想开小差经激情切磋呈现类脊椎骨孟氏骨折症状显然减轻

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法国制药巨头赛诺菲与合作伙伴再生元近日在美国华盛顿举行的美国风湿病学会和美国风湿病卫生专业人员协会年会上公布了单抗类抗炎药sarilumab治疗类风湿性关节炎的III期临床研究SARIL-RA-MONARCH的积极疗效数据。

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今天在年度欧洲风湿病学会(EULAR
2019)上发表的一项试验研究结果表明,电脑刺激连接大脑和身体(迷走神经)的神经之一,可为类风湿患者提供一种新的治疗方法。

《自然》:医药革命!科学家通过电刺激迷走神经,有效控制炎症治疗自身免疫性疾病,吃药打针有望成为历史丨科学大发现

该研究在369例对甲氨蝶呤治疗缓解不足或不耐受或不适用的活动性类风湿性关节炎成人患者中开展,调查了sarilumab相对于艾伯维重磅抗炎药修美乐在改善临床症状和体征方面的优越性。研究中,患者随机接受皮下注射sarilumab200mg或阿达木单抗;针对阿达木单抗治疗缓解不足的患者,给药频率可增加至每周一次。该研究的主要终点是治疗第24周时DAS28-ESR从基线的变化。

自身免疫疾病的特征通常表现为细胞因子信号的异常传导,利用单克隆抗体及其他可注射生物制剂靶向单个细胞因子或其受体,在多种自身免疫疾病中具有治疗功效,其中包括类风湿关节炎、银屑病关节炎等。

这是一个非常令人兴奋的发展。对于许多患有类风湿性关节炎的患者,目前的治疗方法不起作用,或者不能耐受,EULAR科学计划委员会主席ThomasDrner教授说。这些结果打开了通往一种新方法的大门,不仅可以治疗类风湿性关节炎,还可以治疗其他慢性炎症性疾病。这无疑是一个需要进一步研究的领域。

科幻电影里的医疗黑科技,一直以来都给奇点糕留下深刻的印象。不同于21世纪初的我们所处的“黑暗时代”,在未来,也许我们不用再吃药、打针、做手术,通过特殊设备“扫一扫”大脑或患病部位,或许就能够无创、快捷、轻松地治好绝大部分疾病。

数据显示,在治疗的第24周,DAS28-ESR从基线的变化,sarilumab治疗组显着优于阿达木单抗治疗组,数据具有统计学显着差异。DAS28-ESR是衡量RA疾病活动度的一个措施,包括身体28个关节压痛和肿胀的评价、一般健康状况评估、ESR。此外,该研究也达到了其他重要的终点,包括ACR标准和健康评估问卷-残疾指数的改善。数据包括:

而这些疾病中的许多促炎症因子均是通过Janus激酶-信号转导与转录激活子信号通路发出信号,因此,开发靶向JAK-STAT通路的药物一直是研究热点。

迷走神经是来自大脑的12对颅神经中最长和最复杂的。迷走神这个名字来源于流浪的拉丁词。这是因为迷走神经从大脑徘徊进入颈部,胸部和腹部的器官。

科幻电影里的想象并非天方夜谭,而是确有一定的科学依据。现实中,科学家们也已经实现,使用深脑电刺激(Deep
Brain Stimulation)疗法用于治疗帕金森、抑郁症和癫痫等神经功能性疾病。

与阿达木单抗治疗组相比,sarilumab治疗组有显着更高比例的患者实现ACR20缓解、ACR50缓解、ACR70缓解。

那么在RA治疗过程中表现不俗的JAK抑制剂托法替布,在PsA和AS的疗效又如何呢?对此,浙江大学医学院附属第二医院薛静教授针对目前PsA和AS所面临的治疗困境,解析了JAK抑制剂带来的治疗新突破。

神经科学和免疫学的最新进展已经在大脑中绘制了调节免疫反应的电路。在其中一个回路中,炎症反射信号在迷走神经中传播,抑制细胞因子的产生,包括肿瘤坏死因子(TNF),一种炎症分子,是类风湿性关节炎的主要治疗靶点。据认为,通过刺激这种炎症反射的活性,可以调节先天免疫应答而不消除它们或产生显着的免疫抑制。

通过物理手段刺激大脑神经元来修复神经功能障碍,这还算好理解,但如果说通过刺激大脑还能治疗高血压、糖尿病、出血甚至癌症,是不是就有点“匪夷所思”了?

与阿达木单抗治疗组相比,sarilumab治疗组有显着更高比例的患者实现DAS28-ESR缓解。

银屑病关节炎

在这项初步研究中,一项名为MicroRegulator的新型微型神经刺激器植入了14名患有类风湿性关节炎的患者,这些患者至少有两种生物制剂或针对不同作用机制的口服疗法失败。患者随机分为三组,分别为安慰剂组,每日刺激一次,或每天刺激4次,共12周。在研究结束时,接受每日一次刺激的患者比每日刺激4次的患者有更好的反应,三分之二符合EULAR良好或中度反应标准,DAS28-CRP均值变化-1.24。安慰剂组中DAS28-CRP
*的平均变化为0.16.1

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与阿达木单抗治疗组相比,sarilumab治疗组HAQ-DI从基线至24周具有统计学意义的显着更大改善。

01 JAK信号通路,为PsA治疗探求新可能

在研究中还测量了细胞因子(在细胞信号传导中重要的广泛和松散的小蛋白质类别),其中活跃刺激组显示白细胞介素(IL)1,IL-6和IL-6水平降低超过30%。
TNF-。植入和刺激通常耐受良好,没有装置或治疗相关的SAE和两个手术相关的不良事件,这些事件在没有临床显着影响的情况下得到解决。

这真是的不止是科幻。

据估计,大约30%的RA患者因对甲氨喋呤不耐受正在接受生物制剂单药治疗。在MONARCH单药研究中,sarilumab比阿达木单抗疗效更高,而后者正是最常用的生物制剂之一。

PsA是一种慢性自身免疫炎性疾病,可能影响外周关节、肌腱、韧带或皮肤。PsA的症状可能包括诸如关节僵硬和疼痛、脚趾和/或手指肿胀、运动范围缩小等等,给患者生活带来极大不便。根据调查显示,大部分PsA患者生活质量难以改善,81%患者手脚仍旧疼痛或肿胀,这意味着PsA患者的治疗正面临极大的挑战,亟需有能为他们改善病情的新药出现。

我们的初步研究表明,这种新型MicroRegulator装置具有良好的耐受性,可减少类风湿性关节炎的体征和症状,美国加利福尼亚州斯坦福市斯坦福大学医学博士James
W. Raitt医学博士Mark
Genovese说。这些数据支持在更大的安慰剂对照研究中对该装置的研究,作为类风湿性关节炎和可能的其他慢性炎症性疾病的新型治疗方法。

根据不久前《Nature》发表的评论文章报道,来自美国纽约曼哈斯特范斯坦医学研究所的科学家们,曾在无意中发现电刺激迷走神经,可以“冲击”脾脏中的免疫系统,从而抑制机体炎症反应。

sarilumab是首个直接靶向白介素-6受体的全人源化单克隆抗体,目前正开发用于活动性、中度至重度类风湿性关节炎患者的治疗,该药每隔一周通过皮下注射给药。IL-6在类风湿性关节炎患者血清和滑液中是含量最丰富的一种细胞因子,其水平与疾病活动度和关节破坏密切相关。sarilumab能够阻断IL-6与其受体的结合,中断细胞因子介导的炎症信号级联。

脊柱关节炎包括PsA和AS以及更广泛的炎症性疾病。一项旨在探讨JAK抑制剂在潜在的SpA发病机制中的作用的研究显示,JAK信号通路调控SpA机制相关的先天性和适应性免疫细胞,炎性因子通过JAK1/JAK3信号通路,促进CD4+T细胞分泌破骨细胞分化因子,最终导致关节损伤。

本研究遵循概念验证研究,该研究使用重新编程的癫痫刺激物对迷走神经进行了研究,以显示17名类风湿性关节炎患者的全身炎症减少和疾病活动性改善。

为此,研究团队提出了一种控制炎症反应的颠覆性革命疗法,使用电流刺激迷走神经产生的神经信号,“冲击”机体免疫系统,以实现治疗自身免疫性疾病。在最近的几项临床试验中证实,电流刺激迷走神经可有效治疗类风湿关节炎、克罗恩病等[1]。

业界对sarilumab的商业前景非常看好。之前,全球知名医药市场研究机构EvaluatePharma发布报告,预计sarilumab在2020年的销售峰值将达到18亿美元。.

最新研究表明,与SpA发病相关的多种主要细胞因子通路信号能够被JAK抑制剂直接阻断,主要包括干扰素(IFNγ),
白细胞介素7, IL-12, IL-15,
IL-22和IL-23,而其他重要细胞因子,如肿瘤坏死因子,
IL-1和IL-17,虽然独立于JAK信号,但其表达受JAK依赖性细胞因子调节,因此可通过JAK抑制剂被间接阻断。

该研究纳入了14例活动性类风湿性关节炎患者,这些患者对两种以上改变生物疾病的抗风湿药物(bDMARDs)或具有两种以上作用模式的JAK抑制剂的反应不足。所有患者均保持稳定的甲氨蝶呤背景。在安全审查委员会批准后,前三名患者在三周后植入和刺激,其余11名患者植入并随机分配至每日一次刺激1分钟,每日刺激1分钟或安慰剂刺激1分钟。

研究人员表示,迷走神经是连接神经系统和免疫系统的主要部分,以无创的电流刺激迷走神经可以控制机体炎症反应,因此有望成为治疗自身免疫性疾病较好的方法。

02 两项关键研究,为PsA患者找到新希望

生物医学公司SetPoint Medical的创始人、范斯坦医学研究中心的负责人Kevin
Tracey对此表示,在有生之年,我们将会看到代替传统药物的电流刺激迷走神经装置,可以为心血管、代谢以及自身免疫性疾病等提供治疗,这是一个全新领域的开始!

JAK通路被认为在PsA的炎症反应中发挥了重要作用,JAK抑制剂托法替布能有效抑制细胞信号传导、相关基因表达和激活,从而改善病情。早在2017年,美国食品药品监督管理局批准托法替布用于治疗罹患活动性PsA的成年患者。

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薛静教授表示这次FDA批准托法替布用于治疗活动性PsA的成年患者的决定,是基于临床III
期OPAL研究结果,这项研究包含两个关键试验,分别是OPAL Broaden 和 OPAL
Beyond。两项试验结果已经在2017年10月发表于《新英格兰医学杂志》。

迷走神经是机体中最长且分布最广的神经,在人体中有多条重要分支,从大脑延伸至腹部并与心脏、脾脏、肺和肠道等器官相连。通过刺激迷走神经治疗疾病的研究由来已久,早在上世纪90年代,迷走神经刺激装置已被用于治疗癫痫,后来也被用来治疗抑郁。

这两项关键性研究均达到了两个主要疗效终点:与安慰剂治疗组相比,接受托法替布
5mg
BID与非生物制剂类的改善病情抗风湿药物联合治疗的患者在3个月时,在ACR20的指标以及健康评估问卷—残疾指数上都显示出有统计学意义的改善。

然而,通过刺激迷走神经控制机体炎症反应,并治疗自身免疫性疾病,却源于一个偶然发现。

OPAL
Broaden是一项为期12个月的研究,受试者是对非生物制剂类DMARDs反应不足,且未使用过肿瘤坏死因子抑制剂的活动性PsA成年患者。研究结果如图1所示:接受托法替布
5mg BID的患者有50%在3个月时达到ACR20缓解,而接受安慰剂的患者是33%。

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