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Creutzfeldt-Jakob病人伤者的眼眸呈现朊病毒的证据

CJD是人类致命的神经退行性脑病,据信是由感染性朊蛋白引起的。它影响了大约百万分之一的人。来自美国国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所(NIAID)的研究人员希望人类器官模型能够评估CJD的潜在治疗方法,并提供有关人类朊病毒疾病亚型的更多细节,而不是目前使用的啮齿动物和非人类灵长类动物模型。

美国国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所(NIAID)的科学家利用一种实验性药物消除朊病毒感染小鼠的小胶质细胞,扩大了2018年发表的工作。他们研究了视网膜中的朊病毒疾病进展,看看他们是否能够发现可能在更复杂的大脑结构中模糊的其他细节。

在已故干细胞生物学家 Yoshiki Sasai
领导的开创性研究的基础上,该团队创造出了个体间几乎无区别的类脑——即使在实验室里生长超过6个月也是如此。

Sigurdson与联合作者Michael D.
Geschwind,医学博士,博士,加州大学旧金山记忆与衰老中心神经学教授,Byron

美国国立卫生研究院的科学家利用人体皮肤细胞创造了他们认为是第一个用于研究散发性Creutzfeldt-Jakob病(CJD)的大脑器官系统或迷你脑。

这些遗传性疾病似乎与朊病毒疾病类似地损害视网膜。朊病毒病是在人和各种其他哺乳动物中发生的中枢神经系统的缓慢退行性疾病。没有疫苗或治疗方法,这些疾病几乎总是致命的。朊病毒病主要涉及大脑,但也可影响视网膜和其他组织。

"类器官极大地提高了我们研究人类大脑发育的能力,"Arlotta 说。
"但直到现在,每一个类器官都是异质性的,以一种一开始就无法预测的方式,形成了自己独特的细胞类型组合。我们的研究正好解决了这个问题。"

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科学家还注意到MV1和MV2感染如何在类器官中进化的其他差异。他们计划进一步研究这些差异,以期确定CJD的不同亚型如何影响脑细胞。最终,他们希望学习如何预防细胞损伤并恢复被朊病毒感染损伤的细胞的功能。新系统还提供了在模拟人脑的组织模型中测试CJD潜在疗法的机会。

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6个月后,大脑器官中含有染成多种不同颜色的神经元,代表着人脑的复杂性。来源:哈佛大学
Paola Arlotta 实验室

散发性CJD是该疾病的最常见形式(85%的病例);患者没有已知的危险因素。遗传性CJD涉及与CJD相关的基因突变,并且在美国大约10%至15%的CJD病例是遗传性的。在获得性CJD中,通常通过某些医疗程序(例如角膜移植物)暴露于脑或神经系统组织来传播疾病。罕见病例涉及从患有类似于CJD的疾病的牛吃肉的人,称为牛海绵状脑病或疯牛病。

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这一发现可能适用于人类遗传性光感受器变性疾病的研究,称为色素性视网膜炎。在视网膜色素变性病例中,科学家发现光感受器附近有小胶质细胞涌入,这导致认为小胶质细胞有助于视网膜损伤。

到目前为止,类器官的情况并非如此。虽然它们确实可以产生人类脑细胞,但每一个都是独一无二的。
这意味着它们不能可靠地用于比较患病脑组织和正常脑组织之间的差异。

在11月20日出版的期刊mBio中,共同通讯作者Christina J.
Sigurdson,加州大学圣地亚哥分校和加州大学戴维斯分校病理学教授DVM博士及其同事在11名已故患者的眼中发现了高水平的朊病毒,都有确诊的sCJD。

在Acta Neuropathologica
Communications发表的一项新研究中,NIAID洛基山实验室的科学家们发现了如何使用来自两名死于两种不同CJD亚型MV1和MV2的患者的样本感染5个月大的睾丸脑器官。感染花了大约一个月的时间来确认,科学家们监测了类器官的健康指标变化,例如代谢,超过六个月。到研究结束时,科学家们观察到接触活动,这是传染性朊病毒繁殖的一种指示,存在于暴露于CJD样本的所有类器官中。然而,用MV2样品感染的类器官的接种比MV1样品更大。他们还报道,MV1感染的类器官比MV2感染的类器官显示出更多的损伤。

当科学家检查他们的朊病毒感染研究小鼠时,他们发现光感受器损伤仍然发生 -
甚至更快 -
尽管没有小胶质细胞。他们还观察到感光细胞中新朊病毒病的早期迹象,这可能提供关于朊病毒如何损害光感受器的线索。他们的工作出现在Acta
Neuropathologica Communications。

类脑技术是由拟胚体技术发展而来的。拟胚体是通过让胚胎干细胞或多能干细胞脱离自我更新环境诱导其分化,胚胎干细胞或多能干细胞自发形成的一种多细胞的聚集体。研究发现,拟胚体的分化过程类似于胚胎在子宫内的早期分化。而科学家们发现拟胚体在matrigel胶包被的培养皿中,可以自发的向神经系统的细胞分化,并进一步的形成具有“顶部-底部”极性的神经上皮细胞和放射性胶质细胞。

Caughey博士,蒙大拿州NIH落基山实验室,以及其他人对眼睛进行取样,然后美国国立卫生研究院的研究人员使用一种高灵敏度的实时测定法,称为由Caughey开发的RT-QuIC测试,用于测量眼睛不同组织中的死后朊病毒播种,如角膜,晶状体,眼液,视网膜和视神经。在所有11名受试sCJD患者的眼睛中发现了朊病毒(他们同意在死亡时捐献他们的眼睛),视网膜中的种子水平最高

在某些情况下仅略低于大脑。未诊断为sCJD的六个对照样品的眼睛分析对朊病毒是阴性的。

总的来说,这些结果表明,sCJD患者在整个眼睛中积累朊病毒种子,这表明潜在的诊断效用以及可能的生物危害,作者写道。

RT-QuIC测试被临床医生用于诊断人的sCJD,通常通过脑脊液和鼻刷。研究人员计划进一步评估其在眼科检查中的效用,并进一步评估阿尔茨海默病,帕金森病或路易体痴呆患者的眼睛,以确定是否存在来自这些病症的聚集蛋白。

与此同时,作者建议眼科检查采用一次性器械或设备去污程序,以消除患者与患者之间传播朊病毒的风险。他们表示,他们希望这些研究结果能够促进开发角膜移植技术(如生物合成角膜)以消除医源性疾病传播。

人脑类器官是人脑细胞的小球,大小从罂粟种子到小豌豆。它们的组织,结构和电信号与脑组织相似。因为这些脑类器官可以在受控环境中存活数月,所以可以随着时间的推移研究神经系统疾病。脑类器官已被用作研究寨卡病毒感染,阿尔茨海默病和唐氏综合症的模型。

澳门新葡亰,位于蒙大拿州汉密尔顿洛基山实验室的NIAID科学家计划继续研究朊病毒和感光细胞之间的毒性相互作用,以确定阻止这些破坏性影响的方法。他们还计划继续研究小胶质细胞在阻止朊病毒病发病中的作用。

关于类脑技术

朊病毒是一种通常无害的蛋白质的畸形形式。尚不清楚是什么原因导致正常朊病毒蛋白错误折叠并致病。在人类中,在大脑中积累的朊病毒产生可导致快速进行性神经变性的病变。患者通常在诊断后一年内死亡。

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