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科学家解锁人类开始时代胚胎发育之谜

  • 受精卵的一个术语 -
    最初处于睡眠模式。然而,在胚胎早期的某个时刻,这些合子核唤醒并从其基因组中表达,对随后的胚胎发育进行生化控制。但胚胎如何识别何时进行这种转变仍然未知。

编译:花花

随后作者发现转录激活和细胞大小之间存在明显的相关性,即直径大于约40微米的细胞不产生或产生极少量的新生RNA,而小于此大小的细胞随着细胞变小新生RNA的转录激活量增加。为进一步证实这一发现,作者使用生化方法从胚胎中分离不同大小的细胞,发现与其他大小的细胞相比,直径小于40微米的细胞积累了更高水平的新生RNA。这些结果提示胚胎中的细胞只有达到临界细胞大小时才开始激活新的转录,支持了“计量器”假说。

该研究中,科研人员首先解决了一项技术难题,即在超微量细胞的情况下捕捉染色体三维构象。

在过去的40年里,人们提出了不同的假设来解释胚胎如何识别何时开启受精卵中单个细胞的新基因组,但是Penn团队确定了该机制并回答了这个关键问题。

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2019年6月17日,美国宾夕法尼亚大学的Matthew Good研究组在Developmental
Cell上发表封面文章Spatiotemporal Patterning of Zygotic Genome Activation
in a Model Vertebrate
Embryo,发现了一种先前未知的合子基因组激活机制,即胚胎的不同细胞中,合子基因组激活分阶段发生,遵循一种独特的空间模式,并且启动基因组激活的决定是由个体细胞而不是整个胚胎完成的。单细胞决策不是由胚胎发育的时间或细胞分裂的数量作出的,而是由每个细胞大小是否达到一个阈值主导的。这项工作首次揭示了胚胎在时间和空间上以及在单细胞水平上基因组被唤醒的机制。

解锁表观遗传之关键要素

在经历细胞分裂的早期胚胎中,母系负载的RNA和蛋白质调节细胞周期。受精卵的基因组

实验中,利用非洲爪蟾胚胎的单细胞成像结果,研究人员发现细胞大小是控制合子基因组激活开始的关键参数。细胞必须达到阈值大小,才能启动自身蛋白质的大规模转录。通过产生微型胚胎,研究小组证明细胞大小的变化控制着基因组激活的时间。

关于合子基因组激活的机制,可以大体分为三大类假说:
“计时器”,“计数器”和“计量器”。
“计时器”假说认为,胚胎在受精后需要持续一段特定的时间后才开始新的基因表达。“计数器”假说则认为,胚胎基因组在被激活之前需要完成特定的细胞分裂次数。“计量器”假说认为,合子基因组的激活不依赖于时间和细胞周期计数,而是在细胞达到特定大小时开始的,这是由于在胚胎发育早期,胚胎的大小保持不变,而通过不断分裂,细胞越来越小。尽管在不同模式生物中已有大量的实验提示上述各种假说的存在,但是在早期胚胎发育期间,时间、细胞周期和分裂数以及细胞大小等参数之间高度相互关联,使得难以直接验证这些假设。

不过,当前在只有少量细胞的情况下,染色体结构的分辨率还较低,以及不同物种中染色体三维结构重建的物种特异性如何产生等,仍是亟待解决的难题。

这项研究的结果对于胚胎早期如何发育以及一般发育生物学领域的基本理解有许多重要意义。宾夕法尼亚大学的研究小组认为,这一发现可能会影响其他研究者如何接近自己的基因组激活研究和筛选控制早期胚胎发育保真度所必需的母体因子。

近日,美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的一个研究小组首次在胚胎中发现,合子(指卵子和精子结合后形成的二倍体细胞结构)基因组的激活不会同时发生,而是遵循一种主要由细胞大小控制的特定模式。相关论文于本周发表在《发育细胞》杂志上。

为了验证改变细胞大小是否足以调节ZGA,作者对处于1细胞期的胚胎进行操纵,以产生体积缩减的微型胚胎。这种方法也使他们能够区分转录调控的“计数器”假说和“计量器”假说。令人惊讶的是,作者发现与正常胚胎中的细胞相比,微型胚胎中的细胞更早地启动转录,而且ZGA过早启动的程度与胚胎体积及其细胞体积的减少成正比。这些结果表明,细胞大小足以以剂量依赖性的方式调节ZGA,支持了“计量器”假说,同时排除了“计时器”假说和“计数器”假说。这是迄今为止第一个直接证据表明细胞大小是早期胚胎发育过程中基因组激活的主要调节因子。

为探究上述问题,此前,刘江团队与合作者以小鼠为模型,发现在小鼠早期胚胎发育过程中染色体三维结构会发生重编程变化,为认识哺乳动物胚胎染色体三维结构奠定了良好基础,相关成果已在《细胞》杂志上发表。

  • 合子转变的影响。

在进行细胞分裂的早期胚胎中,细胞周期是由母体携带的RNA和蛋白质调控的,此时受精卵的基因组尚处于睡眠模式。然而,在胚胎发育早期的某个阶段,这些合子细胞核会“醒来”,它们的基因组表达控制着随后发生的生化过程。但是胚胎如何“识别”在何时发生这种转变仍然是未知的。

合子基因组激活的新模式:胚胎内单细胞水平分级激活模式

这一次,刘江团队转向了人的早期胚胎发育过程,探究其染色体三维构象的独特性。

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生活中处处存在着变化:处于休眠状态的植物选择在春天开花,或者一只年轻的成虫开始独自捕食等等。同样,在胚胎早期发育过程中也存在一个转变,即胚胎经历生化变化,从由母体分子控制转变为由自身基因组控制。

在受精后,胚胎的基因组处于“睡眠模式”,即没有新的基因表达。在经过一段时间后,胚胎基因组被“唤醒”,开始同时表达成百上千个基因。这种胚胎基因组觉醒的现象被称为合子基因组激活。这一现象是胚胎由母体控制转交给合子控制的过渡性标志。尽管不同物种的合子基因组激活在时间上存在很大差异,但它在几乎所有的多细胞动物和植物中都存在。胚胎基因组是如何被唤醒的,以及胚胎如何从母体控制转变为合子控制是发育生物学中的一个基本问题。

探索染色体三维结构的奥秘

如何将胚胎交由控制从母体到受精卵的发育是发育生物学中的一个基本问题,资深作者Matthew
C.
Good博士说,他是细胞与发育生物学和生物工程学的助理教授。以前没有人意识到脊椎动物胚胎的不同区域可以在不同时间进行基因组激活,或者直接细胞大小如何调节受精卵基因组的觉醒。

科界原创

关于合子基因组激活

结果发现,与小鼠胚胎相同的是,在人类早期胚胎发育中,染色体三维结构也会发生重建。但不同的是,在人类2细胞期胚胎中,A/B区室结构会消失,而在后续的发育中重新建立。

类似地,在胚胎经历生化变化,从母体分子控制转变为由其自身基因组控制的早期发育过程中存在转变。宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院的一个研究小组首次在胚胎中发现,其基因组的激活不会同时发生,而是遵循一种主要由其各种大小的细胞控制的特定模式。研究人员本周将他们的结果作为发展细胞的封面故事发表。

审稿:alone

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据了解,近年来,刘江团队以小鼠为模式动物,揭示了一系列DNA甲基化、染色质开放性、染色质高级结构以及组蛋白修饰等表观遗传学特征的动态变化和规律,一步步打开人们认知胚胎发育的科学大门。

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