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自己物艺术学家发现遗传变异可推动高原适应性

构成人类基因组的几乎所有DNA - 身体的蓝图 -
都包含在我们细胞的细胞核中。这被称为核DNA。在其他功能中,核DNA编码的特征使我们个体以及在我们体内完成大部分工作的蛋白质。

但为什么15%的移植病例会失败?

尽管荣誉接踵而来,这项技术仍然受到了一些专家的质疑——尤其在去年12月《自然》发表了一项里程碑式的研究之后。这项研究由位于波特兰的俄勒冈健康与科学大学胚胎细胞与基因治疗中心主任舒克拉特·米塔利普夫(Shoukhrat
Mitalipov)主持。该研究发现,在大约15%的病例中,线粒体移植会失败,无法避免致命性缺陷的发生,甚至会增加儿童对新的疾病的易感度。这项研究证实了许多研究者的疑虑,并且米塔利普夫及其团队明确指出:外来线粒体基因和原先的线粒体基因之间的冲突确实存在,为了避免可能发生的不幸后果,需要对卵子捐赠者和接受者进行更加复杂的对比匹配,比如将线粒体基因相似的母亲进行匹配。

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米塔利普夫提出,应当对母亲与捐献者的线粒体进行配型,就像献血一样。(图片来源:Oregon
Health and Science University)

米塔利普夫表示:“这项研究展示了对生殖系进行基因治疗的潜力和风险。这在线粒体上面体现得尤其明显,因为它的基因和细胞核基因组大不相同。”

他补充说:“线粒体基因的微小变异最终会产生很大的影响。”

在某种意义上,线粒体就像是住在细胞里的外星人,这就是风险的来源。二十亿年前,它们还是原始汤里自由漂浮的细菌,随后,一个这样的微生物和另一个自由漂浮的细菌融合了,随着演化的进行,它们组成了一个完整的细胞。这些细菌最终演化成了线粒体,它将大部分的基因迁移到细胞核里,自己只留下几十个,其中大部分是用来帮助它产生能量的。

今天,我们的核基因组包含大约2万个基因,但线粒体中只有差不多37个基因。并且这两个基因组在很大程度上是共生关系,线粒体摄入的蛋白质中实际上有99%是在细胞核中制造的。

线粒体也会分裂和复制,就像它们曾经的形态——细菌一样。由于持续进行复制,它的基因发生突变的概率是细胞核基因的10到30倍。如果过多的线粒体出现功能异常,整个细胞都会受到影响,还可能引发严重的健康问题。线粒体缺陷和某些基因疾病以及许多慢性病有关,如不孕不育、癌症、心脏疾病和神经退行性疾病。当线粒体出现问题,细胞的生物能量就会受到损害。

通过替换有缺陷的线粒体,生下三亲婴儿,这或许能解决这些问题。但它也带来了风险,因为操作并没有把有缺陷的线粒体全部换成健康的线粒体。移植母亲的细胞核就好像从地里拔起一棵植物,植物的根部仍然会附着一点点土壤——在这个案例中,土壤就是母亲的线粒体。这就造成了大自然中从未出现的一种局面:来自两名女性的两个不同的线粒体基因组,被迫在同一个细胞中共存。大多数情况下,一小部分(通常小于2%)的缺陷线粒体仍然留在细胞中,但哪怕是这样小的一个比例也足以造成影响。

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线粒体移植过程中,不可避免地会带入一部分原本的缺陷线粒体。(图片来源:
dx.doi.org/10.1016/j.molmed.2014.12.001)

在这项新研究中,米塔利普夫制造了一些三亲胚胎,使用的卵子来自三位携带了变异的线粒体DNA的母亲以及十一位健康女性。胚胎随后分化为胚胎干细胞,能够永久存活并不断复制,以供研究。(胚胎干细胞能够永久复制下去,并且具有多能性,也就是说它们能够分化为成人体内的两百多种不同细胞。)

在三个案例中,来自母亲的变异线粒体DNA又重新出现在胚胎干细胞中。

米塔利普夫说:“来自母亲的‘原装’线粒体DNA占了上风,而且十分活跃。从线粒体移植后到受精前,来自母亲的线粒体DNA还不到1%,但它随后占领了整个细胞。”米塔利普夫警告说,这样的逆转也许不仅仅发生在胚胎干细胞里,也可能发生在胎儿在子宫中发育的过程中。而更棘手的是,米塔利普夫发现某些线粒体DNA能够刺激细胞更快分裂,这就意味着,含有来自母亲的线粒体DNA的细胞哪怕只占少数,也有可能随着胚胎的发育而最终占据主导地位。

新研究或可阻止儿童线粒体疾病遗传
由纽约干细胞基金会实验室和哥伦比亚大学医学中心的科学家们组成的一个联合小组开发了一种新技术,或许可以阻止儿童线粒体疾病遗传。这一研究发表在《自然》杂志上。NYSCF实验室的Dieter
Egli博士和Daniel Paull博士,以及CUMC的Mark Sauer博士和Michio
Hirano博士,在新研究中演示了如何在人类卵细胞之间成功地转移细胞核。这一里程碑式的成果将对有可能遗传线粒体疾病的儿童产生重要的影响。线粒体是负责细胞维持和生长的重要细胞器。它们具有自己的一套基因,由母亲传递给孩子。尽管线粒体DNA只占个体2万多个基因中的37个,线粒体基因突变却会导致有害效应。由于线粒体DNA突变所导致的线粒体疾病,大约每1万人就有1人受累,而每200个携带突变线粒体DNA的个体差不多有1人罹患这类疾病。症状通常在儿童期即显现,可导致发育障碍、肾脏疾病、肌无力、神经系统疾病、视力和听力丧失,以及呼吸系统问题等等。在世界范围内,大约每30分钟就有一名线粒体病患儿出生,且目前尚无法治愈这些破坏性的疾病。研究的共同作者、NYSCF实验室资深研究员Egli博士说:通过这项研究,我们证实应该有可能阻止线粒体疾病遗传。我们希望这一技术能够迅速推动到临床,在人类临床研究中能够演示如何利用这一过程来帮助防止线粒体病。在这项研究中,研究人员移除了一个未受精卵细胞的细胞核,用另一个供体卵细胞的细胞核来替代它。生成的卵细胞包含供体的基因组,但却没有她的线粒体DNA。研究表明这种转移没有对卵细胞产生可检测到的不利影响,这是临床转化的先决条件。研究人员是通过一种新技术,在核转移前降低卵细胞温度从而取得这一成果的。从前的研究报告大约50%的卵细胞存在不良后果。研究人员随后通过一种称作孤雌生殖的技术人为激活了卵细胞,并获得了来自发育胚泡的干细胞系。将这些细胞系培育超过1年,它们生成了诸如神经元、心脏细胞和胰腺细胞等受到突变线粒体DNA影响的成体细胞类型。研究人员证实无法检测到供体基因组原始线粒体水平,表明永久地消除了这一线粒体DNA,从而阻止了一个家庭的后代生成这些疾病。当前阻止线粒体疾病的治疗方案极为有限。一名具有线粒体疾病家族史的妇女或许会放弃生孩子。她或许会选择用捐赠的卵子进行体外受精;然而,这意味着孩子将在遗传上与她不存在亲缘关系。作为另一种选择,患者可以接受IVF治疗,通过产前筛查,让医生挑选出来自母亲的,具有最小可能性携带线粒体DNA缺陷的卵子。然而,这并不是一种十分有效的筛查过程,她的孩子或许仍然会受线粒体疾病的影响。携带突变线粒体DNA的妇女可能不再需要担心她们的孩子将会生病。通过这种技术我们或许可以为妇女们提供一种治疗方法防止这些疾病,论文的共同作者、哥伦比亚大学医学中心生殖内分泌学主任、妇产科副主任Sauer博士说。纽约干细胞基金会首席执行官Susan
L. Solomon
说:这些研究结果集中体现了纽约干细胞基金会的目标和愿望,即加快寻找治疗,并预防疾病。这项研究强调了跨学科合作的重要性,研究人员和临床医学之间的紧密合作实现了从前不可能获得的巨大进展。
一名患者有将缺陷线粒体传递给孩子的风险,对此我们常常知道得太晚。这对于患者和她得家庭绝对是毁灭性的。新技术提供了一种有效的解决方法,确保卵细胞中仅有健康的线粒体,哥伦比亚大学医学中心成人肌营养不良症协会诊所共同主任、神经病学教授Hirano说。科学家们计划利用这一技术走向临床应用。下一步包括生成更多的无线粒体疾病的卵细胞,并在动物模型中生成健康后代。更多阅读《自然》发表论文摘要特别声明:本文转载仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本网站观点或证实其内容的真实性;如其他媒体、网站或个人从本网站转载使用,须保留本网站注明的来源,并自负版权等法律责任;作者如果不希望被转载或者联系转载稿费等事宜,请与我们接洽。

最新发现与创新 中国科技网讯
第三军医大学新桥医院呼吸内科与美国加州大学通过7年合作研究,发现人体的线粒体DNA
T3394C遗传变异通过降低线粒体复合物I活性和细胞呼吸能够促进世居高原藏族人群适应高原缺氧环境的能力,这项研究有望从线粒体DNA角度阐明人类高原适应性遗传机制。这项成果近日发表在《美国科学院院刊》上。
世居高原藏族居民由于在高原地区已生存2万多年,已适应高原环境,其患高原肺水肿等高原适应不全发病率远低于移居汉族居民。以往探索高原适应性遗传机制主要是从核DNA遗传因素出发,此项成果则基于细胞内除核DNA外唯一存在的遗传物质——线粒体DNA,为人类更好适应高原、最大限度降低拟移居高原人群生命危险提供理论依据。
研究双方通过合作,在该院钱桂生、王长征教授的指导下,戢福云副教授应用高精度限制性内切酶及线粒体DNA序列测定等方法,对比分析了世居高原藏族居民、平原至高原后不发生高原肺水肿等高原适应不全症状的汉族居民与平原地区汉族居民线粒体DNA序列,发现线粒体DNA
T3394C位点突变在世居高原藏族居民中高度富集;以具有该突变的个体为线粒体供体,采用细胞质杂合细胞株探讨线粒体DNA
T3394C位点突变的生物学功能,发现线粒体DNA
T3394C遗传变异可降低线粒体复合物I活性和细胞呼吸,从而促进机体适应缺氧环境的能力。由于线粒体DNA
T3394C位点突变是线粒体DNA单倍型M9的特征性遗传变异,而该突变位点也存在于具有线粒体DNA单倍型J的遗传性视神经病患者,这说明T3394C遗传变异是有害还是有益于人类健康取决于该位点突变所在的线粒体DNA单倍型和环境,同时表明,线粒体DNA遗传变异也可能在人类其他“复杂”疾病的发生发展中扮演着重要角色。
《科技日报》(中国科技网)

这一发现告诉我们,我们细胞中的线粒体和细胞核之间存在微妙的关系,我们才刚刚开始理解,剑桥大学临床神经科学系主任,威尔康信托校长Patrick
Chinnery教授说。研究员。这对我们来说意味着,交换线粒体可能不像改变设备中的电池那么简单。

为什么有缺陷的线粒体反而占了上风?

一小群DNA有缺陷的线粒体,为什么能够杀死其他99%健康的外来线粒体,攻占整个细胞?加利福尼亚大学的分子生物学家帕特里克·欧法雷尔(Patrick
O’Farrell)称,一些线粒体基因组复制的速度比其他基因组更快。他认为这项新研究令人印象深刻,并且研究结论与他的看法一致。

欧法雷尔解释,一个携带疾病的基因组可能表现得像一个复制能力超强的“欺凌者”,随时会在三亲婴儿身上扩散,并且造成很大的影响。他说:“带病的基因组可能密谋卷土重来,折磨后代。”他还补充说,如果它们携带了健康的、合适的DNA,能够战胜突变的基因,那么这样的超级复制者也有可能变成“超级英雄”。

自然选择当然会偏好功能健全的基因,但欧法雷尔说,由父亲提供的细胞核基因也可能影响线粒体的行为,我们目前还无法预测具体的影响方式。他举例说,来自父亲的基因可能会促进有缺陷的“欺凌者”线粒体基因更快复制,反之,它也可能帮助健康的“懦弱者”基因生生不息,繁荣昌盛。

米塔利普夫给出的解决方案是将母亲和捐献者的线粒体进行配型,因为线粒体各不相同。在某种意义上,全世界人们的线粒体不过是原始亲本的十几亿份克隆样本,由母亲传给子女,无穷无尽,生生不息。但即便是克隆品,线粒体也已经分化成具备不同特征的世系,又叫单倍型(haplotype)。

欧法雷尔用血型进行了比喻。我们可不想把A型血输进一个B型血的人的身体里,同样,不同世系的线粒体也不能混淆。他表示世系匹配的方式是个好办法,并且建议再进一步。他说:“我认为,我们应该尝试将捐献者的基因组进行匹配,使得有缺陷的基因能被完全替换。”

他还补充说,理想的解决方案是寻找一个“超级英雄”基因组,它复制得最快,又能够取代任何一个携带疾病的基因组。

为了找出哪些世系才是超级复制者,欧法雷尔希望与其他实验室合作,测试不同单倍型的竞争力。例如,他的实验室在去年早些时候发表了一项研究工作,证明在亲缘关系较近的基因组之间,最优秀的基因组更容易赢得竞争;而在亲缘关系较远的基因组之间,竞争更有利于会造成缺陷甚至致死的超级复制者。他说,至少有十个主要的世系足够独特,许多线粒体可被归于与这十种中的一种亲缘接近。

米塔利普夫说,大多数时候,对单倍型进行匹配应该能够保证成功。但他也指出,即使在这个前提下,线粒体中控制复制速度的基因组哪怕有微小的差异,也能造成意想不到的后果。他说,即使是来自同一个单倍型的线粒体,其基因也有可能发生变化,一个变化就足以引发冲突。

在他的研究中,米塔利普夫瞄准了一个可能决定复制速度的区域。他说,为了找到母亲的线粒体单倍型,必须对其进行全基因组测序,并且还要检查供体卵子中的这个区域,以确保它和母亲基因组中的同一区域相匹配。今天,要对一名女性的线粒体基因进行测序,只需要花上几百美元。

100,00基因组项目在重大发现中的参与证明了大规模,精心收集的数据集与全基因组序列的重要性,这些数据集提供了新的生物学见解并为重大医疗保健转型铺平了道路,Mark
Caulfield教授说道。英国基因组学的执行官和伦敦玛丽女王大学威廉哈维研究所的联合主任。

(译 / 玛雅蓝)2016年9月,纽约新希望生殖中心(New Hope Fertility
Center)的生殖内分泌学家张进(John
Zhang)及其团队宣布,他们让一位携带致命基因缺陷的母亲生下了孩子。这吸引了全世界的目光。研究人员采用了一种名为线粒体移植疗法的技术,将来自两名女性和一名男性的DNA进行融合,以弥补基因的缺陷,“造”出了一个健康的男婴。可以说,这个孩子有三个生物学上的父母。这预示了试管婴儿技术的一个重大飞跃,然而张进团队不得不在墨西哥完成操作,因为这项技术在美国还未得到批准。

至关重要的是,这些结果表明我们的线粒体DNA的变化是由我们的核DNA决定的。

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我们的统计分析表明,在具有不同线粒体和核祖先的人群中,最近的线粒体突变更可能在具有相同核祖先的群体中出现,而不是相同的线粒体血统。

这项技术很快传开,并于2016年12月15日得到了英国人类生育和胚胎学管理局(Human
Fertilization and Embryology
Authority)的官方批准。这项政策将允许诊所申请操作许可,预计今年年初就会迎来第一批患者。

研究小组发现,以前在世界范围内观察到的遗传变异更可能被传递,而不是全新的遗传变异。这意味着有一种机制可以在线粒体DNA从母体传给孩子时过滤线粒体DNA,影响特定变体在人群中建立的可能性。

这个男婴对他的生母而言可说是个喜出望外的礼物。这名母亲卵子的线粒体中有一个突变,可引发莱氏综合征(Leigh
Syndrome),一种进行性神经紊乱。在二十年间,这个突变导致她四次流产,并使得她的两个孩子死亡。线粒体是细胞中的能量工厂,携带着自己的DNA,与细胞核中的基因组相互独立。线粒体移植术用来自卵子捐献者的健康线粒体取代了母亲卵子中的缺陷线粒体,随后用父亲的精子使融合后的卵子受精。

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